SBG - 30 års erfaring med glukaners positive virkning på immunforsvaret

SBG - 30 års erfaring med glukaners positive virkning på immunforsvaret

Et intervju med Professor Rolf Seljelid

Nobelprisen i medisin gikk i år til forskere som har arbeidet med immunforsvaret. Bruce A. Beutler og Jules A. Hoffman fikk prisen for sitt arbeid med spesielle molekylære mekanismer som gjør det medfødte immunsystemet i stand til å oppdage fremmede elementer, og delte prisen med nå avdøde Ralph M. Steinmann som fikk prisen for oppdagelsen av den dendritiske cellen, en spesiell variant av vevsmakrofagen.

Makrofager (”storspiser”, av greske ”macros” = stor og ”phagein” = spise) er den viktigste cellen i det medfødte immunsystemet, og fungerer både som kroppens renovasjonsarbeidere ved å ”spise” ødelagte eller døde celler og indre eller ytre sykdomsfremkallende patogener. Rolf_Seljelid_professorRolf_Seljelid_professor

Nå i 2011 er det 30 år siden professor Rolf Seljelid la frem sine grunnleggende studier som viste at β 1-3 glukaner var spesielt egnede til å stimulere makrofager og dermed styrke kroppens immunforsvar.

I dette intervjuet forteller Seljelid om disse glukan-studiene og løpet videre mot SBG-satsningen i dagens Biotec Pharmacon.


Hvordan kom du på idéen om at glukaner kunne ha en slik innvirkning på makrofagene?

Mennesker og høyer dyrearter har to immunsystemer, det medfødte eller innate, og det utviklede eller adaptive. Det medfødte immunsystemet er nesten det samme i alle dyrearter, og har vært praktisk talt uforandret i hundrevis av millioner år gjennom utviklingshistorien. Lavere dyr som for eksempel kråkeboller, blekksprut, meitemark, osv., har bare dette og klarer seg godt med det, faktisk vel så bra som høyere dyr og mennesker.

Lavere dyr har nesten ikke proteiner i vevsvæskene utenfor cellene. Hvis vi skulle lete etter stoffer som stimulerer det medfødte immunsystemet var det da nærliggende å lete blant andre stimulerende makromolekyler som for eksempel polysakkarider. Blant disse viste det seg at β 1-3 glukaner ga kraftigst stimulering av makrofager.

Hvorfor var det så interessant å stimulere makrofager?

Fordi makrofager er vår viktigste forsvarscelle, både fordi denne cellen selv er en renovatører og fordi den stimulerer lymfocytter og andre immunceller til å reagere på faresignaler. Det vil således være gunstig å stimulere makrofagene ved en rekke sykdomstyper, som for eksempel infeksjoner, sår og kreft.

Hva skjedde deretter?

Vi fant at de kraftigst virkende glukanene var uløselig i vann, og brukte derfor derfor mye tid og ressurser på å utvikle glukan-derivater som både var vannløselige og virksomme. Da vi brukte disse for å studere virkningene i dyreeksperimenter fant vi at behandling med glukan-derivatene beskyttet mot ellers dødelige infeksjoner, og at immunreaksjonene mot etablerte transplanterte kreftsvulster ble så forsterket at svulstene forsvant helt!

Da var det vel bare å overføre dette på mennesker og pasienter?

Nei, så lett var det ikke. Derivatene vi hadde laget var både tungvinte og vanskelig å fremstille i stor skala. En annen forskningsgruppe, under ledelse av Jan Raa, hadde studert gjærglukan, og funnet at disse beskyttet mot infeksjoner i fisk, for eksempel ved oppdrett av laks. Dette dannet grunnlaget for selskapet Biotec Pharmacon. Raa, Engstad og medarbeidere fant også en metode for å lage en virksom løselig gjærglukan uten å bringe inn fremmede elementer, det vi i dag kjenner som SBG eller Soluble Beta Glucan. Jeg kom inn i firmaet i 2004 som rådgiver og i en periode også som styremedlem,  og siden har vi samarbeidet.

I dag er diabetiske sår hovedsatsingsområdet for Biotec Pharmacon. Hvordan henger det sammen?

Diabetes er en alvorlig sykdom med stor og økende utbredelse. Ved denne sykdommen opptrer ofte mange slags svært forskjellige komplikasjoner, som nyreskade, øyenskade, åreforkalkning og kroniske sår i huden, særlig på føtter og legger. Vi spurte hva fellesnevneren kunne være for disse ulike skadene. En mulighet var forstyrret makrofag-funksjon, og ved studier på mus og senere på pasienter fant vi ganske riktig en typisk dysfunksjon av makrofager hos diabetikere. Men de kunne stimuleres! Derfra var veien kort til å prøve SBG på diabetiske sår, først på forsøksdyr  -med tydelig positiv virkning- og deretter på pasienter.

Men da ble det problemer?

De første studier på pasienter – i såkalt fase II - var meget lovende, men vi fikk et alvorlig tilbakeslag ved at plast-kontainerne vi fylte med SBG til bruk i fase lll studiene, ødela det aktive stoffet. Dette ble ikke avdekket før fase lll studiene var gjennomførte. I løpet av 2010 og 2011 har selskapet derfor brukt mye ressurser på å finne ut hva som skjedde og komme på offensiven med et program som kan bringe et virkningsfullt SBG ut til markedet så raskt som mulig. De eksisterende behandlingsmulighetene er begrensede, og selskapet ser både et stort medisinsk behov og en stor kommersiell mulighet her.

Hva er neste steg i denne prosessen?

Jeg er kanskje ikke den rette til å fortelle så mye om Biotec Pharmacons fremtidsplaner, men selskapet planlegger nå  å lansere SBG som en gel som har fått merkevarenavnet Woulgan® Biogel. I første omgang vil en satse på å få dette godkjent som et såkalt Advanced Medical Device. Gitt at behandlingen av de nødvendige søknader går som planlagt, kan produktet være ute på markedet i løpet av første halvår 2013.

Dere har også gjort kreftstudier med SBG?

Ja, vi har gjort preliminære studier sammen med forskere ved anerkjente Sloan-Kettering Cancer Center i New York, og disse studiene har gitt lovende resultater for behandling av neuroblastoma, som er en relativt sjelden men alvorlig kreftsyksom som rammer barn. Det videre løpet er imidlertid både kostbart og ressurskrevende, og vi har foreløpig ikke muskler til å forfølge dette. Selskapet vil nok ganske sikkert ta opp denne tråden igjen, men med den størrelsen selskapet har, er det naturlig at en må gjøre strenge prioriteringer.

 Hva tror du om fremtiden og mulighetene for SBG og Biotec Pharmacon?

Selve grunnprinsippet står klippefast, at glukan har en kraftig stimulerende effekt på makrofager. Jeg er helt sikker på at stimulering av makrofager vil være et etablert medisinsk prinsipp om noen år, på linje med vaksinasjon som jo er en tilsvarende styrkelse av det utviklede eller adaptive immunforsvaret. Jeg tror også glukaner i en eller annen form vil ha en sikker plass i behandling av bl.a. infeksjoner, sår og kreft. Og jeg er sikker på at Biotec Pharmacon med sin unike kompetanse på området vil bidra vesentlig til en slik utvikling, avslutter Seljelid.

Referanser:

Fundamental studies of glucans’ effect on macrophages:
 
            Seljelid R; Bøgwald J; Lundwall Å: Glycan stimulation of macrophages in vitro.
            Exp. Cell Res. 131:121-1239, 1981
            Seljelid R et al.: The in vivo activation of mouse macrophages with ß 1,3-D-glucan-derivatized plastic  beads. Scand. J. Immunol 21:601-605, 1985
 
            Glucans cause total regression of transplanted sarcomas in mice:
 
            Seljelid R: A water-soluble aminated ß 1-3 D-glucan derivative causes regression of solid tumors in mice.    Bioscience Reports 6:845-851, 1986
            Seljelid R et al.: Evidence that tumor necrosis induced by aminated ß 1-3 D polyglucose is mediated by a  concerted action of local and systemic cytokines. Scand. J. Immunol 30:687-694, 1989
 
            Glucans’ effect in otherwise lethal infections:
.
            Rasmussen L-T, Tandrem J; Seljelid R: Dynamics of blood components and peritoneal fluid during treatment of murine E.coli sepsis with ß 1-3 D polyglucose derivatives II. Scand J. Immunol 32:333-340, 1990
            Seljelid R et al.: Biological effects of the immunomodulator ß 1-3 D polyglucose are strongly potentiated by conjugation to biodegradable microbeads. Scand J. Immunol 45:683-687, 1997
 
            Macrophage dysfunction in diabetes can be alleviated by immunomodulators:
 
            Zykova S, N. et al.: (R. Seljelid): Altered cytokine and mitric oxide secretion in vitro by macrophages from diabetic type II-like db/db mice. Diabetes 49:1451-1458, 2000
 
            Glucan effect in wound healing:
 
Aminated ß 1-3 D glucan has a dose-dependent effect on wound healing in diabetic db/db mice. Berdal M. et al.: (R. Seljelid) Wound Rep. Reg. 19:579-587, 2011